Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Farmakologi merupakan ilmu yang mempelajari obat-obatan atau mempelajari efek dari zat-zat asing (eksogen) dan zat-zat endogen terhadap suatu organisme. Farmakologi dibagi menjadi dua divisi yaitu farmakokinetik dan farmakodinamik. (Essential of medical pharmacology.5th edition:2003)
1. Farmakokinetik
• Definisi Farmakokinetik
Farmakokinetik berasal dari bahasa Yunani : “Farmako” yang artinya obat dan “Kinesis” yang artinya perjalanan. Farmakokinetik menjelaskan tentang apa yang terjadi dengan suatu zat di dalam organisme, misalnya bagaimana perjalanan obat dalam tubuh. Farmakokinetik mengamati jenis-jenis proses seperti absorbsi, distribusi, biotranspormation (metabolisme) dan exresion. Perubahan konsentrasi obat yang terjadi dalam organisme khususnya dalam plasma di buat grafik terhadap waktu. (Essential of medical pharmacology.5th edition:2003)
• Fase-fase Farmakokinetik
Farmakokinetika merupakan aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya (ADME). Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umunya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh. Seluruh proses ini disebut dengan proses farmakokinetika dan berjalan serentak seperti yang terlihat pada gambar dibawah ini.
(Farmakologi Dasar Edisi 2 : 2010).
Absorpsi
Absorpsi adalah proses masuknya obat dari tempat obat kedalam sirkulasi sistemik (pembuluh darah). Kecepatan absorbsi obat tergantung pada :
Kelarutan, Obat harus dapat melarut atau obat sudah dalam bentuk terlarut. Sehingga dari kecepatan melarut mempengaruhi kecepatan absori.
pH, obat yang bersifat asam lemah akan mudah menembus membran sel pada suasana asam. Jika pH obat berubah (ditambah buffer) maka absorbsi akan melambat.
Sirkulasi darah, Pemberian obat melalui sublingual akan lebih cepat diabsorbsi dibanding subkutan, karena umumnya sirkulasi darah di subkutan lebih sedikit (jelek) dibandingkan di sublingual.
Tempat absorbsi, Obat dapat diabsorbsi misalnya dikulit, membran mukosa, dan usus halus. Obat yang oral, absorbsi terjadi di usus halus karena luas permukaannya. Jika obat inhalasi, diabsorbsi sangat cepat karena epitelium paru-paru juga sangat luas. (Farmakologi Pendidikan Proses Keperawatan: ebook)
Absorbsi melalui saluran cerna, pemberian peroral merupakan cara yang paling lazim karena merupakan cara yang paling mudah, ekonomis dan aman. Namun memiliki kerugian yaitu obat dapat merangsang mukosa lambung dan menimbulkan emasis, misalnya aminoilin. Selain itu, Obat akan membentuk kompleks dengan makanan sehinga sukar untuk diabsorpsi dan akan mengalami biotranspormasi sebelum memasuki ke berbagai organ. Umumnya obat dalam bentuk non polar yang larut daalm lemak cepat diabsorpsi, sedangkan obat yang bersifat polar tidak larut dalam lemak seperti zat alumunium kuaterner, lambat diabsorbsi. Obat yang tidak larutdalam air tidak diabsorpsi melalui saluran cerna.
Pemberian obat secara sublingual, dapat diberikan untuk menghindari pengrusakan oleh enzim lambung dan usus, dan menghindari biotraspormasi di hepar .
Pemberian obat secara rektal diberikan pada pasien yang muntah – muntah untuk menghindari pengrusakan oleh enzim pencernaan dan biotransformasi di hepar.
Pemberian obat suntikan ( parenteral ) yang efeknya timbul cepat, dan teratur karena obat tidak melewati hepar sebelum mencapai sirkulasi dan dapat diberikan pada pasien yang tidak sadar dan keadaan darurat. Kelemahannya adalah dibutuhkan cara absesis tidak dapat dilakukan sendiri, tidak ekonomis, dan lebih membahayakan dar i pemberian oral. Misanya bahaya infeksi serum hepatitis. Cara pemberian parenteral yaitu intramuskuler, Intravena, dan subkutan.
Pemberan obat melalui endotel paru-paru. Cara ini hanya dilakukan untuk obat yang berbentuk gas atau cairan yang mudah menguap. Keuntungannya absorpsi terjadi secara cepat, misalnya pada penyakit paru-paru. Kerugiannya metodenya sulit dilakukan karena membutuhkan alat khusus, dosis sulit diatur, dan obat bersifat iritatif.
Pemberian topikal pada kulit. Pemberian obat digunakan untuk penyakit kulit, contoh obatnya berupa salep yaitu antibiotika, kortikoseroid, antihistamin dan antifungus. (Farmakologi dan terapi edisi 2 : 1981)
• Distribusi
Setelah diabsorpsi, obat akan didistribusi ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dibedakan atas 2 fase berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh.
Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik misalnya jantung, hati, ginjal, dan otak. Selanjutnya, distribusi fase kedua jauh lebih luas yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ di atas misalnya otot, visera, kulit, dan jaringan lemak. Distribusi ini baru mencapai keseimbangan setelah waktu yang lebih lama. Difusi ke ruang interstisial jaringan terjadi karena celah antarsel endotel kapiler mampu melewatkan semua molekul obat bebas, kecuali di otak. Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel dan terdistribusi ke dalam otak, sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga distribusinya terbatas terurama di cairan ekstrasel. Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan kadar proteinnya sendiri. Pengikatan obat oleh protein akan berkurang pada malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein.
• Biotransformasi / Metabolisme
Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim khususnya CYT 45. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar, artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau tidak toksik. Ada obat yang merupakan calon obat (prodrug) justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif akan mengalami biotransformasi lebih lanjut dan/atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir. Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya dalam sel, yakni enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi in vitro membentuk mikrosom), dan enzim non-mikrosom. Kedua macam enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat di sel jaringan lain misalnya ginjal, paru, epitel, saluran cerna, dan plasma.
• Ekskresi
Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi atau dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat larut lemak, kecuali pada ekskresi melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang terpenting. Ekskresi disini merupakan resultante dari 3 preoses, yakni filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan rearbsorpsi pasif di tubuli proksimal dan distal.
Ekskresi obat melalui ginjal menurun pada gangguan fungsi ginjal sehingga dosis perlu diturunkan atau intercal pemberian diperpanjang. Bersihan kreatinin dapat dijadikan patokan dalam menyesuaikan dosis atau interval pemberian obat.
Ekskresi obat juga terjadi melalui keringat, liur, air mata, air susu, dan rambut, tetapi dalam jumlah yang relatif kecil sekali sehingga tidak berarti dalam pengakhiran efek obat. Liur dapat digunakan sebagai pengganti darah untuk menentukan kadar obat tertentu. Rambut pun dapat digunakan untuk menemukan logam toksik, misalnya arsen, pada kedokteran forensik. ( farmakologi pendekatan proses Keperawatan: 1996)
• Parameter Farmakokinetik
Dosis standar suatu obat pada setiap penderita berbeda-beda. Beberapa proses patologis misalnya, kematangan fungsi organ pada bayi-bayi mengharuskan penyesuaian dosis secara khusus. Proses-proses ini mengubah parameter-parameter farmakokinetik. Dua paramaeter ini adalah bersihan (clearance) yaitu ukuran kemampuan tubuh untuk menghilangkan obat. Yang kedua volume distribusi yaitu ukuran dari ruangan dalam tubuh yang tersedia untuk diisi obat. Parameter Farmakokinetik, meliputi :
Bioavailabilitas, Ketersediaan hayati didefinisikian sebagai fraksi obat cara pemberian apapun tidak berubah Yang mencapai sirkulasi sistemik setelah diberikan melalui cara pemberian apapun.
Clearance, prinsip bersihan obata adalah sama dengan konsep bersihan pada faal ginjal. Di definisikan kecepatan eliminasi dalam urine. Pada tingkatan yang paling sederhana bersihan suatu obat adalah ratio dari kecepatan eliminasi obat keseluruhan terhadap konsentrasi obat di dalam cairan biologi. Clearance obat bergantung dari kemampuan beberapa organ seperti liver dan ginjal untuk metabolisme dan ekskresi.
Volume distribusi, Volume ditribusi menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat dalam darah atau plasma. Volume ditribusi dapat ditetapkan berkenaan dengan darah, plasma atau air (obat yang tidak terikat). Obat – obat yang mempunyai volume distribusi yang sangat tinggi memiliki konsentrasi obat lebih tinggi di dalam jaringan ekstravaskular. Tetapi ada beberapa bagian seperti Central Nervous System atau otak yang memiliki akses lemah.
Waktu paruh, Adalah waktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh menjadi separuhnya selama eliminasi. Sementara organ eliminsi hanya dapat membersihkan obat dari darah bila ada kontak langsung dengan organ eliminasi tersebut. (Farmakologi dan terapi edisi 2 : 1981)
Contoh dari parameter farmakokinetik dan farmakodinamik pada obat yaitu:
Obat Ketersediaan
oral (F) (%) Ekskresi
Urin (%) Pengikat
Dalam plasma
(%) Bersihan
(L/h/70kg) Volume
Distribusi
(L/70kg) Waktu
Paruh
(jam) Konsentrasi
Efektif
Konsentrasi
Toksik
Asetaminofen 88 3 0 21 67 2 10-20 mg/L > 300 mg/L
Amoksisilin 93 86 18 10,8 15 1,7 … …
Ampisilin 62 82 18 16,2 20 1,3 … …
Aspirin 68 1 49 39 11 0,25 … …
Metronidazol 99 10 10 5,4 5,2 8,5 3-6 mg/L …
(basic and clinical pharmacology 6th edition : 1997)
• Grafik Hubungan Konsentrasi Obat dalam Plasma dengan Waktu
(Farmakologi Dasar edisi 2:2010)
Gambar 1.1. grafik ini menjelaskan tentang pemberian satu tablet obat. Perubahan kecepatan absorpsi dan bioavailibiltas dapat mempengaruhi lamanya kerja obat. Kerja obat dimulai saat memasuki sirkulasi plasma darah, sisi molekul obat yang berikatan dengan protein akan menjadi inaktif dan nantinya akan mernurunkan efek dari obat. Sedangkan molekul obat lainnya yang tidak berikatan atau bebas menjadi aktif dan menghasilkan efek. Disaat efek obat dalam keadaan maksimum secara perlahan kadar obat dalam plasma akan menurun sampai dibawah ambang MEC (minimal effective concentrate) dan mencapai waktu maksimal dan tereliminasi.
2. Farmakodinamik
• Definisi Farmakodinamik
Farmakodinamik berasal dari bahasa Yunani “Farmako” yaitu obat dan “Dinamic” yaitu kemampuan (power). Farmakodinamik ilmu yang mempelajari cara kerja obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ dan pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan reaksi organ. Singkatnya pengaruh obat terhadap sel hidup.
Farmakodinamika mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi.
• Mekanisme Kerja Obat
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat merupakan komponen makromolekul fungsional yang mencakup 2 konsep penting. Pertama, bahwa obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh. Kedua, bahwa obat tidak menimbulkan suatu fungsi baru, tetapi hanya memodulasi fungsi yang sudah ada. Walaupun tidak berlaku bagi terapi gen, secara umum konsep ini masih berlaku sampai sekarang. Setiap komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat, tetapi sekelompok reseptor obat tertentu juga berperan sebagai reseptor yang ligand endogen (hormon, neurotransmitor). Substansi yang efeknya menyerupai senyawa endogen disebut agonis. Sebaliknya, senyawa yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik tetapi menghambat secara kompetitif efek suatu agonis di tempat ikatan agonis (agonist binding site) disebut antagonis.
• Reseptor Obat
Struktur kimia suatu obat berhubungan dengan afinitasnya terhadap reseptor dan aktivitas intrinsiknya, sehingga perubahan kecil dalam molekul obat, misalnya perubahan stereoisomer, dapat menimbulkan perubahan besar dalam sidat farmakologinya. Pengetahuan mengenai hubungan struktur aktivitas bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru, sintesis obat yang rasio terapinya lebih baik, atau sintesis obat yang selektif terhadap jaringan tertentu. Dalam keadaan tertentu, molekul reseptor berinteraksi secara erat dengan protein seluler lain membentuk sistem reseptor-efektor sebelum menimbulkan respons.
• Transmisi Sinyal Biologis
Penghantaran sinyal biologis ialah proses yang menyebabkan suatu substansi ekstraseluler (extracellular chemical messenger) menimbulkan suatu respons seluler fisiologis yang spesifik. Sistem hantaran ini dimulai dengan pendudukan reseptor yang terdapat di membran sel atau di dalam sitoplasmaoleh transmitor. Kebanyakan messenger ini bersifat polar. Contoh, transmitor untuk reseptor yang terdapat di membran sel ialah katekolamin, TRH, LH. Sedangkan untuk reseptor yang terdapat dalam sitoplasma ialah steroid (adrenal dan gonadal), tiroksin, vit. D.
• Interaksi Obat-Reseptor
Ikatan antara obat dan reseptor misalnya ikatan substrat dengan enzim, biasanya merupakan ikatan lemah (ikatan ion, hidrogen, hidrofobik, van der Waals), dan jarang berupa ikatan kovalen.
• Antagonisme Farmakodinamika.
Secara farmakodinamika dapat dibedakan 2 jenis antagonisme, yaitu antagonisme fisiologik dan antagonisme pada reseptor. Selain itu, antagonisme pada reseptor dapat bersifat kompetitif atau nonkompetitif. Antagonisme merupakan peristiwa pengurangan atau penghapusan efek suatu obat oleh obat lain. Peristiwa ini termasuk interaksi obat. Obat yang menyebabkan pengurangan efek disebut antagonis, sedang obat yang efeknya dikurangi atau ditiadakan disebut agonis. Secara umum obat yang efeknya dipengaruhi oleh obat lain disebut obat objek, sedangkan obat yang mempengaruhi efek obat lain disebut obat presipitan.
• Kerja Obat yang tidak Diperantarai Reseptor
Dalam menimbulkan efek, obat tertentu tidak berikatan dengan reseptor. Obat-obat ini mungkin mengubah sifat cairan tubuh, berinteraksi dengan ion atau molekul kecil, atau masuk ke komponen sel.
• Efek Obat
Efek obat yaitu perubahan fungsi struktur (organ)/proses/tingkah laku organisme hidup akibat kerja obat. Efek obat pada umumnya terlihat sebagai perubahan intensitas faal organ tertentu atau reaksi biokimianya. Karena efek obat adalah hal yang dapat diobservasi maka obat digolongkan sesuai dengan efeknya. Misalnya, analgesik-antipiretik, hipnotik-sedatif, spasmolitik, hipoglikemik, obat hipertensi dan sebagainya.
• Faktor yang mempengaruhi efek obat
ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Eliminasi
Usia
Berat badan
Genetika
Jalur pemberian
Saat pemberian
Emosional atau plasebo
Patologi
Riwayat pemakaian obat
Variasi biologi
Interaksi obat
DAFTAR PUSTAKA
Tripathi,KD.2003.Essential of medical pharmacology.5th edition.New Delhi:Jaypee
Schmitz,Gery;lepper;heidrich,Michael.2003.Farmakologi dan toksikologi.Edisi 3.Jakarta:EGC
Priyanto.2010.Farmakologi dasar untuk mahasiswa farmasi dan keperawatan.Edisi 2.Jakarta;LESKONFI
Katzung,G.1997.Basic and clinical pharmacology.Edisi 6.Jakarta;EGC
Bagian Farmakologi FK UI.1981.Farmakologi dan terapi.Edisi 2.Jakarta;B. Farmako FK UI